生物支架:为脊髓再生撑起希望

想听听这后面的科学故事吗?请看《经济日报》记者采写的报道。

图2:医务人员准备把神经再生胶原支架放入患者体中

为了让更多患者获得重新站起来的希望,戴建武等科学家也在坚持和努力。“我们计划近期加大急性脊髓损伤患者再生医学修复的临床研究规模,开始设计针对急性部分性脊髓损伤患者的临床研究方案。”戴建武说。

据悉,除天津这家项目合作医院外,位于重庆的第三军医大学新桥医院今年也做过5例急性完全性脊髓损伤手术临床试验,患者正处于术后康复训练期。

图1:戴建武在关注手术进程

最具挑战性的损伤

针对这一现象,戴建武团队首先提出了在损伤部位放置生物支架的再生修复策略。在中科院“干细胞与再生医学研究”科技先导专项支持下,团队设计研发了基于胶原蛋白的神经再生支架。“放支架有三大作用,能抑制瘢痕形成,促进神经干细胞往神经元分化,并引导神经元细胞向正确的方向生长。”戴建武说。

临床研究证实,神经再生胶原支架可有效促进急性脊髓损伤患者的损伤修复,实现了我国在生物材料移植治疗急性完全性脊髓损伤临床研究中的重大突破。戴建武团队认为,由于急性脊髓损伤有大量内源神经干细胞迁移到损伤部位,另外受伤者外周神经系统及肌肉运动系统功能尚未受损,神经再生胶原支架的及时移植将可为受伤者提供宝贵的再生修复机会。他们计划近期加大急性脊髓损伤患者再生医学修复的临床研究规模,并开始设计急性部分性脊髓损伤患者的临床研究方案。

然而,刘兴是幸运的,一种生物支架已经让他能够在支具的辅助下再次行走。

全新的修复策略

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在刘兴病房的附近,还住着一位因为车祸导致颈段损伤的病友。经过近9个月的康复,这位患者的上肢已经可以移动,生活自理能力有所提高。

这种完全性脊髓损伤导致的瘫痪,其修复一直是世界性难题,尚无有效治疗方法。但目前这一难题解决有望,出现了正在有效恢复中的急性完全性脊髓损伤者案例。实现这一奇迹的,是中国科学院遗传与发育生物学研究所研究员戴建武的再生医学研究团队。

脊髓损伤是一类严重的中枢神经系统损伤。脊髓损伤后由于损伤及继发的一系列病理生理反应,患者损伤平面以下的感觉及运动功能会丧失,导致截瘫,将严重影响生活质量,给家庭和社会造成沉重负担。迄今为止,脊髓损伤修复一直是世界性难题,尚无有效的治疗方法。

在戴建武看来,这些成绩与庞大的患者群体相比,还是显得太少了些。“国家每年新增患者人数是10万到14万人,乐观估计现有超过200万脊髓损伤病例。”戴建武说。

他是世界首例神经再生胶原支架治疗急性完全性脊髓损伤的临床研究病例。去年4月21日,刘新在天津某工地打工,因高空坠落致脊髓完全损伤,腰部以下感觉和运动功能完全丧失,次日即接受了这种全新的手术。

在中科院“干细胞与再生医学研究”战略性A类科技先导专项的支持下,戴建武团队设计和研发了基于胶原蛋白的神经再生支架,制订了神经再生胶原支架的产品标准并完成了型式检测。团队首创了大鼠和犬的大段脊髓全横断缺损损伤模型,并通过大量动物实验研究证实,功能神经再生胶原支架可有效引导神经干细胞定向分化为神经元,并能显著抑制瘢痕中神经再生抑制分子的产生,从而能够有效促进运动功能恢复。

6月16日,为了复查,刘兴又从湖北老家来到天津武警后勤学院附属医院。去年4月21日,事故发生后,刘兴被送到这里。第二天,他成为世界首例接受生物支架和干细胞结合治疗的病人,在这里度过了9个月的康复期。

◀ 患者刘某某在四肢联动康复器上做复健练习。记者佘惠敏摄

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为刘兴的治疗提供技术指导的是中国科学院遗传与发育生物学研究所(以下简称遗传发育所)的研究人员。自2012年起,该所研究员戴建武组织成立的急性脊髓损伤修复临床研究团队,与武警后勤学院附属医院合作,开展骨髓损伤修复的相关动物实验。

戴建武打了个比方:生物支架相当于脚手架,将损伤部位改造成一个重建工地;滴在它上面的外源骨髓干细胞相当于土壤,提供了促进神经再生的微环境;真正再生出神经的是患者自体受伤后激活的大量神经干细胞,它们在支架的帮助下分化为神经元,再生出新的神经,同时分泌一种酶,降解掉这个生物支架。

2015年4月22日,戴建武团队在武警后勤学院附属医院开展了首例神经再生胶原支架治疗急性完全性脊髓损伤临床研究。首例急性脊髓损伤受试者腰部以下失去感觉运动功能,经过一年的康复,运动功能方面得到显著改善,受试者下肢肌力明显增强,髋关节的活动功能大幅度改善,并可在支具辅助下通过髋关节的活动行走。电生理检查表明,受试者感觉诱发电位和运动诱发电位均可跨过损伤平面进行传导,表明损伤部位已有神经连接。同时,受试者能够准确感知到小便,生活自理能力显著提高。2015年9月,团队又开展了一例颈段的急性完全性脊髓损伤临床研究。受试者经过近9个月的康复,目前上肢运动功能大幅度改善,生活自理能力显著提高。

实现临床重大突破

研究团队与北京、天津、南京、重庆等地的临床医院合作,用这些新技术进行各种器官组织的再生修复试验。脑损伤再生、心肌再生、肝衰再生等动物试验都取得了明显的实验成果;子宫内膜修复再生材料已经令一些不孕妇女顺利产下婴儿,骨修复材料成功地治疗难以愈合的骨缺损,这两种成果都已被企业购买并转化为市场产品;团队最近还在与协和医院合作,进行喉部声带再生的临床研究。

完全性脊髓损伤修复是一个世界性难题,其每一点进展都意义重大。戴建武团队表示无论脊髓损伤再生修复的临床研究之路多么漫长艰辛,他们都会继续探索创新,为满足我国脊髓损伤患者再生修复的重大需求而不断努力,为保持我国在脊髓损伤再生修复临床研究领域的领先地位而不懈奋斗。

“你的进步让我们大家都很有信心,你的坚持是在为很多患者坚持。”戴建武鼓励性地拍了拍刘兴的肩膀。刘兴点点头,腼腆地笑了。

完全性脊髓损伤的修复是一个世界性难题,每一点进步都意义重大。目前国际临床注册的用于修复脊髓损伤的支架材料共5种,戴建武团队就占了4种,剩下那种是美国的纯高分子材料,不能引导干细胞定向分化。“刘新和任续只恢复了部分功能,将来有可能进行二次手术,让他们恢复更多功能。脊髓损伤再生修复之路无论多么漫长艰辛,我们都会继续努力,保持我国在脊髓损伤再生修复临床研究中的世界领先地位。”

中国科学院遗传与发育生物学研究所戴建武再生医学研究团队长期从事脊髓损伤的再生修复研究。他们发现,脊髓损伤后内源性神经干细胞会响应损伤的刺激,迅速大量增殖并向损伤区域迁移,这些神经干细胞为急性脊髓损伤的再生修复提供了宝贵的细胞来源。然而,由于损伤部位已经形成了抑制神经再生的微环境,使得迁移来的神经干细胞主要向胶质细胞分化,而极少分化为神经元。针对上述问题,戴建武团队率先提出了以生物材料为基础构建适合脊髓再生的微环境,促进神经干细胞向神经元定向分化,引导神经再生的急性脊髓损伤再生修复的科学策略。

通过建立大鼠和犬大段脊髓全横断缺损损伤模型,戴建武团队发现,由于在损伤部位形成了神经再生抑制微环境,使得损伤部位神经干细胞主要分化为胶质细胞,而极少分化为神经元,不利于脊髓损伤修复。

这一点并非大话,而是有许多实际案例支撑。事实上,戴建武团队成功再生的人体组织,远不止中枢神经。

“修复难,是因为脊髓损伤后形成大量瘢痕,阻碍了神经的再生。”戴建武说。

目前医疗市场上的干细胞疗法乱象丛生,很多都是利用干细胞再生能力强的概念,靠简单的干细胞注射来“包治百病”。戴建武认为这种治疗效果一般不会好:“干细胞是活性物质,会跑,仅靠注射,不改善伤损处的微环境,干细胞会跑走,不能分化成人体需要的细胞组织。即便有部分干细胞分化对路了,又缺乏引导、有瘢痕阻拦、难以长好。而我们有生物支架,我们根据不同组织的再生需要,设计不同材料,加入不同的生长因子,可以重建微环境,可以引导干细胞分化并走入正途。”

为患者而坚持

挑战最高的难度

为了解决瘢痕的问题,戴建武团队提出了一种思路,可抑制瘢痕出现,同时为患者自身产生的神经干细胞提供适合生长的微环境。